MUTACION GEN MDR1
AGRADECIMIENTOS:
El CLUB ESPAÑOL DEL PASTOR BLANCO SUIZO, quiere agradecer personalmente a Patrick Martin, el autor del articulo que a continuación proponemos, para autorizarnos a reproducirlo, como también al Doctor J. Detilleux, profesor de genética cuantitativa en la Universidad de Lieja (Facultad de Medicina Veterinaria), por su amable contribución a la preparación de este artículo, a Gilles Bourbonnais, profesor de biología en el Colegio Sainte Foy (Québec), a Isabelle Dobler, por su participación personal en la redacción del artículo relativo a MDR1, y al profesor Hugnet, especialista francés del tema.
Algunos pastores blancos suizos pueden presentar un defecto genético (mutación) en el gen MDR1. Cuando el gen MDR1 no es funcional diferentes drogas se acumulan en el cerebro y se conviertan en tóxicos hasta provocar una fuerte intoxicación y a veces, la muerte del animal.
- Los perros MDR1 (+/+) son homocigotos, es decir sanos. Dichos perros no muestran sensibilidad a los medicamentos y pueden ser utilizados para la reproducción sin ningún tipo de problema.
- Los portadores son Heterocigotosy, como tal, se clasifican como MDR1 (+/-). Estos perros no desarrollan la sensibilidad a los medicamentos, menos a la Ivermectina. Pero pasaron el gen defectuoso a su descendencia con una probabilidad del 50 % en relación al portador sano. Por lo tanto, es muy importante detectar los portadores antes de utilizarlos para la reproducción. La monta sola se debe hacer con sujetos sanos MDR1 +/+
- El defecto del gen MDR1 es heredado y se debe a un alelo recesivo autosómico. Los perros afectados son clasificados como MDR1 (-/-).
El perro que presenta esta anomalía, de carácter recesivo, debe haber recibido el gen defectuoso de cada uno de sus 2 padres: estos animales mostraran reacciones tóxicas a los diferentes fármacos (ver lista mas adelante).
El ESTÁNDAR DE LA RAZA
Se sabe que perros con idénticos fenotipos* también tendrán en su genoma los mismos alelos**. Producir un perro de raza requiere cumplir con los criterios del estándar, o incluso tratar de mejorarlo, acoplando perros al mismo fenotipo.
Al igual que al ser humano (portador de 200 a 300 genes recesivos anormales), los perros son también portadores de dichos genes. Por lo tanto, la consanguinidad se encargará de fomentar la aparición de enfermedades genéticas.
Un gran reto seria precisamente, seguir el trabajo de selección teniendo en cuenta que esta selección no solo se aplica a los únicos criterios de belleza o de trabajo, sino también a la eliminación de estos defectos Genéticos.
*Fenotipo: Es el carácter físico observable determinado por el genotipo. Por ejemplo: el color de los ojos.
**Alelos: 2 genes ocupando la misma posición en un par de cromosomas homólogos, pero presentando entre ellos diferencias se llaman alelos.
EL GEN MDR1
A partir de 1975 la búsqueda de nuevos productos antiparasitarios se encaminó hacia sustancias de origen natural. En 1979 se encontró un nuevo agente activo que mostraba una actividad antiparasitaria muy superior a otros productos conocidos hasta el momento. Este agente se aisló a partir de una muestra de suelo recogida en Kawana (Japón).
El nombre elegido para este producto proviene de sus propiedades, ya que Avermectina viene de A: anti, Verm: verme, Ect: ectoparasitario, Ina: producto farmacéutico (en este caso veterinario). Esta nueva familia de productos antiparasitarios, las avermectinas, es utilizada en todo el mundo en agricultura, ganadería, veterinaria y hasta en humanos.
La ivermectina fue introducida como agente antiparasitario en el mercado internacional en 1981. Comenzó a utilizarse en perros y enseguida surgieron problemas graves por la utilización de este producto en la raza collie y en otras razas emparentadas (aproximadamente una decena de razas).
Se han descrito desde signos de intoxicación moderada por la administración de dosis muy pequeñas hasta signos de intoxicación severa que provocan la muerte del animal por la administración de dosis que son totalmente inocuas en otras razas de perros.
Se plantearon diferentes hipótesis para intentar explicar este fenómeno hasta que se descubrió que la causa de estos problemas es una anomalía genética que hace que la membrana de los tejidos del cerebro (y de otros órganos) sea permeable a determinadas sustancias que pueden resultar tóxicas.
Los collies, y los pastores blancos presentan entonces una neurotoxicidad aguda por la Ivermectina (y otras moléculas de avermectinas) ante su administración terapéutica normal.
EL GEN MDR1 Y LA SENSIBILIDAD DE LOS PASTORES BLANCOS A LOS MEDICAMENTOS
Con la llegada de la Ivermectina a principios de los 80 (producto utilizado principalmente en actividades ganaderas), los veterinarios empezaron a utilizar esta molécula en el perro como antiparasitario debido su comodidad a la hora de administrarla y a su bajo coste.
En 1983, investigadores americanos pusieron en evidencia la toxicidad de un producto antiparásito, la ivermectina, en los collies. Más recientemente un equipo de investigadores de la Universidad de California estudió una muestra de 4000 perros de 9 razas emparentadas con la familia collie, encontrando que también estaban expuestas en varios grados a esta toxicidad.
Dichos investigadores descubrieron más tarde que el hecho determinante de tal anomalía era un cambio genético (una mutación) en el gen denominado MDR1 (gen de resistencia a multidrogas).
Son numerosas las enfermedades que tienen un origen genético en los perros de raza. Actualmente hay más de 350 identificadas. La pertenencia a una determinada raza es uno de los motivos que puede dar lugar a la aparición de estas enfermedades como por ejemplo la displasia de la cadera.
En 1983 empezaron a tenerse noticias desde Estados Unidos y el Reino Unido que revelaban la sensibilidad de los collies, y otras razas emparentadas con esta familia, a las moléculas de avermectinas.
La dosis recomendada en los perros para tratamientos antiparasitarios es de 0,40 mg por kg de peso Sin embargo, en la mayoría de los collies o de los pastores blancos una dosis de 0,10 mg por kg de peso puede llevar al animal a la muerte por intoxicación.
En 2001 los investigadores de la Universidad de Washington descubrieron la causa de la sensibilidad de las razas de tipo collie a numerosas medicinas. Los perros sensibles presentan una mutación genética en el gen MDR1 (gen de resistencia a multidrogas).
Tras la muerte de unos Pastores blancos después de haber sido tratado con Ivermictina, algunos criaderos pedieron al laboratorio Genindexe que se hagan a sus perros los tests MDR1. Se comprobó que el defecto genético era presente en la raza..Hoy en día se estime en On peut estimer à 10% le nombre de chiens porteurs sains (+/-).Hoy en día, se un 10% el número de perros portadores sanos (+/-). Aucun cas de Berger Blanc homozygote pour la mutation n’a été détecté.. Rappelons qu’un porteur sain sera sensible à l’ivermectine contrairement à d’autres molécules. Recordamos que un portador sano será sensible a la Ivermectina a la diferencia de otras moléculas.
Cuando el gen MDR1 está mutado y no es funcional, ciertas sustancias medicamentosas se acumulan en el cerebro (y en otros órganos) y se vuelven tóxicas provocando problemas como el coma y la muerte del animal.
El defecto afecta a la barrera hemato-meníngea:
En el límite entre los vasos sanguíneos y los tejidos (Ej. el tejido nervioso del cerebro), el producto del gen MDR1, una proteína transportadora, representa una barrera funcional de protección para el cerebro.
La proteína transportadora producto del gen MDR1 se encuentra normalmente sobre la superficie de las células endoteliales (células que revisten el interior de las paredes de los vasos sanguíneos).
En el esquema A, dicha proteína desempeña el papel de barrera con el fin de que la ivermectina u otras sustancias medicamentosas que se encuentren en los culantrillos meníngeos no pasen al tejido nervioso.
En el esquema B, por el contrario, un defecto genético en el gen MDR1 anula esta función protectora, lo que hace que las sustancias medicamentosas pasen y permanezcan en el tejido nervioso. Los animales afectados por esta mutación en el gen MDR1 presentarán por tanto problemas neurológicos graves cuando son tratados con ciertos medicamentos.
El producto normal del gen MDR1 no solo impide que los medicamentos se queden en el cerebro sino también en otros órganos como hígado, riñones… por lo que la mutación en dicho gen hace que muchos medicamentos produzcan daños neurológicos, hepáticos, renales…
OTRAS MOLÉCULAS PELIGROSAS
Son numerosas las medicinas que pueden pasar la barrera hemato-meníngea en caso de deficiencia del gen MDR1.
Las sustancias más conocidas como muy peligrosas para los PASTORES BLANCOS son la ivermectina (antiparasitario) y la loperamida (antidiarreico comercializado en España con los nombres de Fortasec y Salvacolina entre otros). No hay que utilizar estos medicamentos en los pastores blancos afectadas por la mutación del gen MDR1.
Una proteína, la glicoproteína P, es una molécula transportadora de medicamentos que se encarga de transportar muchas de las moléculas químicas de las medicinas de vuelta al torrente sanguíneo para que sean metabolizadas y eliminadas sin riesgo, y aunque en su mayoría se conocen las moléculas que utilizan la glicoproteína P (codificada por el gen MDR1), no todas son por esta razón peligrosas (no todas tienen efecto tóxico).
A continuación podemos ver una lista de moléculas que utilizan esta proteína transportadora. Algunas se sabe que son muy peligrosas (en rojo). Otras deben ser administradas con precaución, especialmente en el momento de una anestesia. Y otras, aunque pueden ser sospechosas de toxicidad en un animal homocigótico o hasta en uno solamente heterocigótico para la mutación en el gen MDR1, no han sido objeto de ningún informe veterinario por lo que no se sabe si son tóxicas o no.